基于新鲜肿瘤组织免疫分型的整合分析，探索早期HCC新型治疗靶点
HCC术后复发风险高，免疫分型体系提供治疗新思路
原发性是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）为最主要的病理类型。根据《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》数据，2022年我国原发性肝癌新发病例达36.77万例，死亡人数31.65万，对公共健康构成严重威胁[1]。对于早期HCC患者，手术切除仍是当前最重要的根治性治疗手段。然而，患者术后仍存在高复发风险，包括早期复发（术后2年内的复发）和晚期复发（2年及之后的复发）。其中，早期复发往往提示肿瘤残留或潜在微转移病灶，患者的中位总生存和复发后生存均明显短于晚期复发者，且二次手术获益有限，总体预后较差[2]。肿瘤的高度异质性使得传统临床指标在术后复发风险预测方面仍显不足，现有分子检测方法成本高、流程复杂，限制了其在临床中的广泛应用。因此，基于新鲜组织可快速获得且能真实反映肿瘤免疫微环境的生物标志物，有望提升早期HCC的风险分层能力，并为个体化随访与辅助治疗策略的制定提供新的思路。
2025年欧洲内科学会（ESMO）大会上展示的一项研究[3]（摘要号：1508P）通过整合早期可切除HCC的免疫微环境多组学数据，构建了基于免疫治疗应答特征的转录组分型体系，并进一步将其转化为可在新鲜组织中快速检测、具有临床可行性的组织来源生物标志物。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究设计
在研究设计方面，该研究前瞻性纳入了32例未经系统治疗的早期可切除HCC患者，采集了新鲜及固定的肿瘤组织、切缘组织与肿瘤外肝组织，同时收集了分泌组相关样本。研究团队基于新鲜肿瘤组织开展转录组测序，利用免疫治疗应答相关特征对患者进行分型，并进一步将所得免疫亚组与病理学特征、肿瘤浸润免疫细胞表型、分泌因子谱以及无复发生存期（RFS）进行综合关联分析，从而系统描绘早期HCC的免疫微环境异质性。
图1. 研究流程示意图
研究结果
研究显示，基于免疫治疗应答特征的转录组分析共鉴定出四种HCC免疫亚组，分别为“排除型”、“中间型”、“非细胞毒性型”和“细胞毒性型”。其中，“排除型”和“中间型”亚组呈现典型的非炎症基因特征，伴有染色体高度不稳定性及极少的免疫细胞浸润；“排除型”亚组还显示出WNT-β-catenin信号通路的特异性上调。“非细胞毒性型”和“细胞毒性型”亚组则具有与脂肪性肝炎组织学及中至高度免疫浸润相关的炎症基因特征。关键驱动基因的突变分布进一步揭示了各亚组间的分子差异：TP53突变主要富集于“排除型”亚组，而CTNNB1突变则在“排除型”及“细胞毒性型”亚组中显著富集。
图2. 基于转录组分析鉴定的四种HCC免疫亚组
研究进一步表明，四种HCC免疫亚组在RFS方面存在显著差异（P=0.018）。其中，“细胞毒性型”亚组表现出最优的RFS，提示免疫微环境状态与临床复发密切相关。
图3. 四种HCC免疫亚组RFS对比分析
此外，研究通过流式细胞术系统比较了四种亚组的肿瘤浸润免疫细胞组成。总体来看，“细胞毒性型”亚组富含T细胞和B细胞，其免疫细胞浸润水平显著高于其他亚组，呈现出典型的免疫激活特征；相较之下，“排除型”亚组的T细胞和B细胞浸润水平最低，符合其免疫排斥的微环境特征。在免疫调节表型方面，“非细胞毒性型”亚组的PD-1⁺CD4⁺T细胞、PD-1⁺CD8⁺T细胞以及PD-1⁺Treg细胞均高于“细胞毒性型”亚组，提示其尽管具有一定的免疫浸润，但免疫耗竭和免疫抑制仍占主导的微环境状态。
图4. 流式细胞术分析各亚组免疫细胞构成差异
分泌组分析进一步揭示了HCC不同亚组的免疫特征。“细胞毒性型”亚组富集多种促炎和免疫活化相关因子，如IL-16与sCD25，呈现出高度免疫激活表型；而“非细胞毒性型”亚组则以IL-6、CCL2、IL-1β等炎症及单核细胞募集信号的上调为主要特征。总体而言，各亚组间分泌谱的差异清晰反映了其免疫微环境状态的生物学异质性。
图5-1. 各免疫亚组的分泌组特征分析
图5-2. 各免疫亚组关键分泌因子的差异分析
总结
该研究成功将基于免疫治疗应答特征的转录组分型转化为可在新鲜组织中快速检测的生物标志物，不仅能够有效区分早期患者的高低风险分组，还可快速且高敏感地识别高复发风险亚组中的潜在治疗靶点。整体而言，该策略为术后复发风险评估、个体化随访及辅助治疗策略的制定提供了可操作且具临床转化价值的技术路径。展望未来，基于新鲜组织的快速免疫分型有望在更大样本量和多中心队列中得到验证，并进一步纳入前瞻性临床试验，以评估其在术后辅助治疗决策中的实际应用价值。同时，将此类生物标志物与影像组学、循环生物标志物等新型工具融合，有望构建更为全面的术后风险预测体系，推动早期HCC管理进一步迈向精准化。
参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006.
[2] Yan WT, Li C, Yao LQ, et al. Predictors and long-term prognosis of early and late recurrence for patients undergoing hepatic resection of hepatocellular carcinoma: a large-scale multicenter study. Hepatobiliary Surg Nutr. 2023;12(2):155-168. doi:10.21037/hbsn-21-288.
[3] Halse H, Laurent-Bellue A, Bonvalet M, Bui L, Kallala R, Mohamed-Djalim C, et al.
Fresh tumor immune analysis enables rapid characterization of prognostic subgroups and identifies novel therapeutic targets for early-stage hepatocellular carcinoma. 2025 ESMO Abstract 1508P.
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